摘要免疫检查点阻断ICB疗法在实体瘤中普遍存在应答率低、“冷肿瘤”耐药等临床瓶颈铁死亡作为具备免疫原性的脂质过氧化依赖性程序性死亡是逆转免疫治疗抵抗的重要方向但现有铁死亡诱导剂临床转化受限。2026年6月山东省肿瘤医院于金明院士团队在《Cancer Research》IF22.6发表题为DGAT1 Inhibition Induces Ferroptosis and Enhances Cancer Immunotherapy Efficacy的原创研究完整阐释二酰甘油酰基转移酶1DGAT1作为脂质代谢核心靶点通过耗竭脂滴触发铁死亡、重塑肿瘤免疫微环境以放大抗PD-1治疗效应的分子通路同时依托PF-04620110、pradigastat等已进入临床阶段的DGAT1抑制剂为“脂质代谢靶点-铁死亡-免疫联合治疗”提供可落地的临床转化依据。一、研究背景与科学问题铁死亡由铁依赖性脂质过氧化驱动死亡过程释放损伤相关分子模式DAMPs可激活系统性抗肿瘤免疫是当前克服ICB耐药的热门策略。但现阶段制约该方向临床应用的核心痛点为缺乏安全性可控、可用于人体的铁死亡诱导小分子现有诱导剂毒性高、体内稳定性差难以开展联合免疫治疗临床试验。 DGAT1是催化细胞内甘油三酯TG合成终末步骤的限速酶介导脂滴LD生成肿瘤细胞可通过DGAT1将毒性多不饱和脂肪酸PUFA酯化储存于脂滴隔绝氧化应激、抵抗脂质过氧化损伤构成肿瘤自身抗氧化防御体系。既往研究仅零散证实DGAT1与肿瘤增殖、氧化耐受相关DGAT1能否调控铁死亡、是否参与调控肿瘤免疫应答、可否作为免疫增敏靶点尚无完整、系统的体内外机制证据链亦无基于临床患者队列的预后关联验证。基于上述空白该研究围绕三大核心科学问题展开①DGAT1表达水平与实体瘤患者预后、ICB治疗应答是否存在相关性②基因敲除或药物抑制DGAT1能否逆转“冷肿瘤”对ICB的耐药③DGAT1调控铁死亡、重塑肿瘤免疫微环境的完整分子级联通路。二、临床肿瘤队列的相关性证据研究依托TCGA泛癌公共数据库及独立临床免疫治疗队列完成人群层面的初步验证全部数据均指向DGAT1高表达为不良预后标志物① 泛癌生存关联在皮肤黑色素瘤SKCM、乳腺癌BRCA、肺鳞癌LUSC、结肠腺癌4类高发实体瘤中DGAT1低表达患者总生存期显著优于高表达人群② ICB治疗特异性队列验证纳入3个接受抗PD-1类ICB单药治疗的黑色素瘤独立患者队列统一观察到DGAT1低表达个体免疫治疗应答更佳、远期生存获益更突出提示DGAT1可通过抑制抗肿瘤免疫削弱ICB疗效具备作为免疫治疗负向调控靶点的临床线索价值。该部分临床队列数据为后续动物模型与机制实验提供了人群层面的支撑明确DGAT1是连接肿瘤脂质代谢、铁死亡与抗肿瘤免疫的关键枢纽分子。三、多种实体瘤小鼠模型体内药效学结果研究采用基因敲除药理学抑制双重手段在多类典型实体瘤小鼠模型中验证DGAT1抑制联合ICB的协同抗肿瘤作用同时设置DGAT2抑制剂对照证实效应具有DGAT1亚型特异性Pan D, Jiao M, et al. DGAT1 Inhibition Induces Ferroptosis and Enhances Cancer Immunotherapy Efficacy. Cancer Res. 2026 Jun 15;86(12):3026-3039.一实验模型与干预方案选用B16F10黑色素瘤、MC38结肠腺癌、4T1乳腺癌三类经典“冷肿瘤”模型这类肿瘤天然存在T细胞浸润不足、ICB原发耐药特征干预手段分为两类①基因干预构建DGAT1全敲除KO肿瘤细胞系②药物干预采用临床候选DGAT1小分子抑制剂PF-04620110、pradigastat单独或联合抗PD-1抗体给药设置DGAT2抑制剂平行对照。二核心药效表型① 单独抑制DGAT1仅产生轻度肿瘤抑制与抗PD-1抗体联用后出现显著协同效应可实现耐药冷肿瘤明显消退并大幅延长荷瘤小鼠生存期② DGAT2抑制剂处理组无任何免疫增敏效果证明脂代谢调控铁死亡、增敏ICB的功能由DGAT1特异性介导③ 淋巴细胞耗竭体内回补实验证实CD4⁺T细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞CTL、NK细胞是DGAT1抑制发挥免疫增敏作用的必需效应细胞缺失任意一类淋巴细胞后联合治疗抗肿瘤效应基本消失。四、DGAT1缺失重塑肿瘤免疫微环境的细胞表型机制借助单细胞RNA测序scRNA-seq、流式细胞术解析肿瘤微环境免疫细胞组分变化明确DGAT1抑制从多维度解除肿瘤免疫抑制状态Pan D, Jiao M, et al. DGAT1 Inhibition Induces Ferroptosis and Enhances Cancer Immunotherapy Efficacy. Cancer Res. 2026 Jun 15;86(12):3026-3039.① 提升肿瘤内效应淋巴细胞浸润CD4⁺T、CD8⁺CTL、NK细胞浸润比例显著升高② 重编程肿瘤相关巨噬细胞TAM极化促进促抗肿瘤M1型巨噬细胞占比提升抑制免疫抑制M2型表型③ 上调肿瘤细胞抗原呈递能力显著升高肿瘤细胞表面MHC I类分子表达增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性解除肿瘤抗原呈递缺陷造成的免疫逃逸。、上述免疫微环境重塑效应完全依赖DGAT1抑制诱导的肿瘤细胞铁死亡铁死亡抑制剂、激动剂反向回补实验直接验证二者因果关联。五、DGAT1调控铁死亡的完整分子级联通路核心机制研究系统拆解脂滴耗竭→脂质过氧化→线粒体损伤→GPX4降解→铁死亡的完整信号轴明确脂滴是DGAT1调控铁死亡的核心中间介质① 上游脂质代谢改变DGAT1功能缺失阻断TG合成脂滴大量耗竭胞内PUFA无法被酯化储存游离多不饱和脂肪酸大量累积直接暴露于氧化环境② 氧化应激级联启动游离PUFA诱发胞内脂质过氧化水平急剧上升同时脂滴缺失破坏线粒体膜完整性线粒体膜电位ΔΨm下降大量活性氧ROS释放③ 铁死亡终末执行持续氧化应激大量消耗胞内还原型谷胱甘肽GSH谷胱甘肽过氧化物酶4GPX4蛋白稳定性下降并发生降解细胞抗氧化防御崩溃最终触发铁死亡④ 通路确证实验脂滴特异性抑制剂Triacsin C单独处理可复刻DGAT1敲除的氧化应激与铁死亡表型铁死亡抑制剂Fer-1体内给药可部分逆转DGAT1抑制联合ICB的肿瘤抑制与生存获益铁死亡激动剂RSL3与DGAT1抑制剂、抗PD-1三者联用可进一步放大协同抗肿瘤效果直接证明铁死亡是DGAT1增敏ICB的核心下游效应通路。Pan D, Jiao M, et al. DGAT1 Inhibition Induces Ferroptosis and Enhances Cancer Immunotherapy Efficacy. Cancer Res. 2026 Jun 15;86(12):3026-3039.六、研究创新价值与临床转化意义一理论创新① 首次完整建立“DGAT1-脂滴-PUFA脂质过氧化-GPX4-铁死亡”调控轴打通肿瘤脂质代谢与免疫原性细胞死亡的分子关联② 明确DGAT1是逆转实体瘤ICB原发耐药的全新靶点区分DGAT1与DGAT2在肿瘤免疫调控中的功能差异填补脂质代谢亚型选择性调控铁死亡的研究空白③ 从临床队列、动物体内药效、单细胞免疫图谱、分子通路多层次形成完整证据链阐明铁死亡介导肿瘤免疫微环境重塑的内在逻辑。二临床转化优势核心落地价值现有用于降脂、代谢疾病的DGAT1小分子抑制剂PF-04620110、pradigastat已完成多期临床研究药物安全性、体内药代动力学数据完善无需从头开发小分子可快速开展DGAT1抑制剂抗PD-1/PD-L1联合抗肿瘤临床试验实现“老药新用” 针对黑色素瘤、乳腺癌、肺鳞癌、结直肠癌等ICB应答差的实体瘤该方案提供低成本、可快速转化的联合治疗新策略有望改善冷肿瘤免疫治疗有效率低的临床难题。七、现有研究局限与后续研究方向基于该研究现有实验设计与数据从第三方客观评述角度梳理待完善研究方向① 肿瘤类型覆盖有限仅验证黑色素瘤、乳腺、结肠肿瘤模型肺鳞癌、肝癌、胰腺癌等高发实体瘤体内药效仍需补充② 代谢微环境交互缺失未探索肥胖、高脂饮食等机体脂代谢背景对DGAT1抑制剂疗效的影响肥胖人群肿瘤脂滴蓄积显著该类人群用药敏感性有待验证③ 正常组织毒性评估不足DGAT1参与全身脂质稳态调节长期给药是否造成肝脏、肠道脂质代谢紊乱、脂代谢相关不良反应缺乏长期动物毒性数据④ 联合用药时序与剂量未优化DGAT1抑制剂与ICB给药先后顺序、给药间隔、最佳联用剂量梯度未开展对比实验无法直接指导临床给药方案设计⑤ 铁死亡与免疫细胞直接交互待深挖研究仅证实肿瘤细胞铁死亡重塑微环境DGAT1抑制是否直接调控T细胞、巨噬细胞自身铁死亡水平尚未开展分群验证。八、总结于金明院士团队该项研究以临床转化为导向依托临床队列、多物种动物模型、多组学测序与分子回补实验完整证实靶向DGAT1通过耗竭脂滴诱导肿瘤细胞铁死亡重塑免疫抑制微环境显著增强ICB对冷实体瘤的抗肿瘤疗效。研究突破当前铁死亡诱导剂临床转化瓶颈依托已进入临床阶段的DGAT1小分子抑制剂搭建脂质代谢靶向铁死亡免疫检查点阻断三重协同治疗范式为多类实体瘤免疫耐药提供全新干预思路。 后续需拓展更多肿瘤模型、完善长期毒性评价、优化联合给药方案并探索机体代谢状态对疗效的调控作用进一步推动该联合策略从基础实验室走向临床肿瘤治疗应用。