在肿瘤靶向治疗中RAS–RAF–MEK–ERK/MAPK 通路几乎是绕不开的核心通路。它从细胞膜上的受体酪氨酸激酶开始经由 RAS 小 GTP 酶、RAF 激酶、MEK 激酶和 ERK 激酶逐级传递信号最终调控细胞增殖、分化和存活。许多肿瘤之所以获得持续生长能力正是因为这条通路被突变或异常激活。RAS/MAPK 通路并不是一个完全没有药物可干预的通路。相反它已经是肿瘤靶向治疗中被反复验证的经典通路之一。KRAS G12C 抑制剂、BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂以及仍在临床探索中的 ERK 抑制剂都说明这条通路可以被药物调控。它们的成功使 RAS/MAPK 通路从过去的“难以成药”逐渐走向“分层成药”。但问题在于现有药物主要解决的是通路中的特定节点而不是整个通路的复杂适应性调控。KRAS G12C 抑制剂依赖 G12C 突变所提供的半胱氨酸化学把手因此只能覆盖一部分 KRAS 突变患者对于 KRAS G12D、G12V、NRAS Q61、HRAS 等其他突变类型直接药物化仍然具有很大挑战。BRAF、MEK、ERK 等下游抑制剂虽然理论上可以覆盖更广泛的 MAPK 通路激活状态但由于这条通路对正常细胞增殖和稳态也非常重要常常面临治疗窗口受限、反馈激活、适应性耐药和旁路补偿等问题[6-10]。这就解释了为什么在已有 KRAS、BRAF、MEK 药物的情况下仍然需要寻找新的 RAS/MAPK 通路靶点。新的靶点并不是为了简单替代现有药物而是为了寻找更贴近疾病依赖、更具有组合治疗潜力、更能够绕开反馈机制的调控入口。SHOC2–MRAS–PP1C 全酶复合物正是在这个背景下受到关注。它并不位于传统意义上的激酶抑制节点而是位于 RAF 激活前的关键调控阶段。它通过组织 MRAS、PP1C 和 RAF 相关底物之间的空间关系促进 RAF 抑制性磷酸化位点的去除使 RAF 更容易进入可激活状态[1-3]。因此SHOC2 的意义不在于取代所有 KRAS、BRAF、MEK 或 ERK 抑制剂而是为 RAS/MAPK 通路提供了一个更靠近 RAF 激活调控过程的新入口。一、SHOC2 为什么不是传统易成药靶点SHOC2 之所以值得做结构功能研究恰恰是因为它不是传统意义上的易成药靶点。传统易成药靶点往往具有明确的催化口袋或配体结合口袋例如激酶的 ATP 结合口袋、GPCR 的配体结合口袋、蛋白酶的底物结合口袋等。药物发现平台可以围绕这些口袋进行分子对接、虚拟筛选、构效关系优化和活性验证。但 SHOC2 不是激酶也不是经典酶活性靶点而是一个富含亮氨酸重复序列的 LRR 支架蛋白。它本身不直接催化反应而是通过空间组织 MRAS、PP1C 和 RAF 相关底物帮助 PP1C 在正确位置、正确时间对 RAF 抑制性磷酸化位点进行去磷酸化[1-3]。这决定了 SHOC2 的药物发现难点不在于“抑制一个活性口袋”而在于如何干扰一个蛋白–蛋白复合物的形成和功能。更具体地说可能的干预方式包括阻断 SHOC2–RAS 相互作用阻断 SHOC2–PP1C 相互作用改变 SHOC2 支架构象扰乱 SMP 复合物组装或者通过靶向降解 SHOC2 来降低复合物形成能力。这也解释了为什么 2022 年 Nature 文章必须先完成结构解析和功能图谱。如果没有 SHOC2–MRAS–PP1C 的复合物结构就无法知道 SHOC2 如何同时接触 MRAS 和 PP1C如果没有界面残基和突变功能图谱就无法判断哪些区域是真正影响功能的热点如果没有疾病突变和功能效应之间的对应关系就很难说明这个复合物与病理 MAPK 激活之间存在机制联系。因此这篇文章的价值不只是“解析了一个复合物结构”而是为一个原本难以药物化的支架蛋白建立了可被药物发现平台处理的结构语言。结构告诉我们复合物如何组装DMS 告诉我们哪些残基决定功能疾病突变告诉我们哪些改变会导致病理信号增强可药性分析则进一步提示哪些界面或口袋可能成为小分子、片段、分子胶、PPI 抑制剂或降解剂介入的入口。二、从“通路相关”到“靶点确证”2022 年 Nature 文章的核心问题在 SHOC2–MRAS–PP1C 结构功能研究之前人们已经知道 SHOC2 与 RAS/MAPK 信号有关也知道 SHOC2、MRAS、PP1C 的异常可能与 RASopathy 综合征和肿瘤相关。但“相关”不等于“可作为药物靶点”。一个基因和疾病相关只能说明它值得研究要成为药物发现靶点还需要回答几个更具体的问题。第一它是否位于疾病信号的关键节点第二它是否具有明确的分子机制第三它是否存在可以被干预的结构界面或口袋第四干预它是否可能带来治疗窗口而不是造成广泛毒性SHOC2–MRAS–PP1C 的特殊性在于它位于 RAS 激活 RAF 的关键步骤。RAF 在静息状态下受 14-3-3 蛋白和抑制性磷酸化调控处于自抑制构象。当 RAS 被激活后RAF 被招募到细胞膜附近但要真正进入激活状态还需要解除部分抑制性磷酸化。SHOC2–MRAS–PP1C 复合物正是在这个阶段发挥作用它把 PP1C 的去磷酸化活性定位到 RAF 相关底物上使 RAF 更容易完成激活[2,3]。这意味着SHOC2 不是一个普通支架蛋白而是 RAS–RAF 激活过程中的功能性支架。它把 RAS 的空间定位、PP1C 的催化活性和 RAF 的激活状态连接起来。如果没有结构和功能证据这种复合物很难被药物发现平台处理但一旦它的组装方式、界面残基和功能读出被系统定义它就从“生物学调控现象”转变成了“可以被靶向设计的分子对象”。三、文章如何一步步把 SHOC2 推成新靶点这篇 Nature 文章的核心策略并不是单一技术而是多条证据链并行推进。它更像是一套新靶点确证流程从通路位置出发用结构解析定义复合物用生物物理说明组装顺序用突变图谱解释功能热点再用疾病突变和可药性分析把基础机制推向药物发现。第一步是确认 SHOC2–MRAS–PP1C 处在关键通路位置。RAS/MAPK 通路本身早已被验证但经典靶点已经遇到瓶颈。RAS 直接抑制存在突变特异性和适用范围问题RAF/MEK/ERK 抑制又面临反馈和毒性问题。因此研究者把目光转向 RAF 激活前的调控复合物希望寻找更靠近 RAS 激活本质、但又不同于传统激酶的靶点。第二步是解析复合物结构。作者利用结构生物学方法解析 SHOC2–MRAS–PP1C 全酶复合物发现 SHOC2 的 LRR 区域形成弯曲支架表面能够同时接触 MRAS 和 PP1C。SHOC2 不只是“把两个蛋白拉近”而是通过特定界面组织三元复合物使 PP1C 获得更明确的底物定位。文章还发现 SHOC2 的 N 端无序区域中存在一个隐蔽的 RVXF motif可以进一步参与 PP1C 结合[1]。第三步是研究复合物组装机制。结果提示SHOC2 与 PP1C 的相互作用首先形成基础复合体随后 GTP-loaded MRAS 的结合稳定三元复合物。这一点非常关键因为药物发现并不一定要完全拆散已经形成的稳定复合物也可以通过阻断复合物形成过程来发挥作用。对于蛋白–蛋白相互作用靶点来说阻断“组装”往往比拆解“成熟复合物”更可行。第四步是使用 deep mutational scanning 建立功能图谱。传统结构论文常常只能告诉我们“哪些残基看起来接触”但不能充分说明这些残基在细胞功能中是否真的重要。DMS 的价值在于它把结构残基、功能效应和疾病突变连接了起来。哪些突变增强复合物稳定性哪些突变削弱功能哪些突变与 RASopathy 或癌症相关都可以被映射回结构模型中[1]。第五步是进行可药性判断。文章进一步分析 SHOC2–PP1C、SHOC2–MRAS 和 PP1C–MRAS 界面附近的潜在结合口袋提出这个复合物并非完全不可干预。虽然这些口袋不一定像激酶 ATP 口袋那样容易成药但它们至少给后续片段筛选、小分子筛选、变构调控或蛋白降解策略提供了结构入口。这套逻辑非常值得借鉴。新靶点确证不是简单证明“这个蛋白和疾病有关”而是要证明它在疾病机制中占据关键位置并且可以被结构化、功能化和药物化地处理。四、从基础机制到药物发现平台AIDD 可以介入在哪里从 AIDD 角度看SHOC2–MRAS–PP1C 不是一个容易处理的靶点但正因为它难才具有方法学价值。对于传统激酶靶点药物发现平台通常从明确口袋出发通过 docking、虚拟筛选、活性预测和 SAR 优化推进。但 SHOC2 的核心问题不是“一个口袋能不能塞进小分子”而是“一个动态复合物的关键界面能不能被扰动”。这类靶点更适合采用多层级平台策略。首先用结构生物学和 AI 结构预测建立 SHOC2–RAS–PP1C 的多构象模型其次用界面热点分析识别真正决定复合物组装的残基再次用片段筛选、虚拟筛选和生成式设计寻找能够结合 SHOC2 或界面附近口袋的分子随后通过 MD、自由能计算、生物物理实验和细胞信号 readout 验证分子是否真正干扰复合物功能。因此AIDD 在这里不是简单替代实验而是帮助减少盲目筛选把实验资源集中到更可能成功的结构状态、界面区域和分子系列上。对于 SHOC2 这类靶点尤其要避免只看 docking score。更重要的是看分子是否能够破坏 SHOC2–RAS 或 SHOC2–PP1C 相互作用是否降低 RAF 抑制性位点去磷酸化是否降低 pMEK/pERK是否在特定 RAS 突变背景下表现出选择性以及是否能与 KRAS、RAF、MEK、ERK 抑制剂产生协同。五、目前针对 SHOC2 靶点有哪些药物开发进展截至 2026 年SHOC2 还不能说已经形成成熟临床药物管线也没有已获批的 SHOC2 靶向药物。更准确的说法是SHOC2 正处于从“靶点确证”向“工具化合物和早期项目验证”推进的阶段。目前最重要的进展之一是 2025 年 Nature 论文中针对 SHOC2–RAS 相互作用的研究。该研究从 RAS 突变肿瘤依赖性出发发现 SHOC2 是 RAS Q61 突变肿瘤的重要依赖因子并通过结构和筛选工作发现可以干扰 SHOC2–RAS 蛋白–蛋白相互作用的小分子工具化合物。其中 Compound 6 能够破坏 SHOC2 与 NRAS Q61 突变体之间的相互作用并在细胞中降低 MEK 和 ERK 磷酸化[4]。这说明 SHOC2–RAS 这个过去看似难以成药的 PPI 界面至少在工具化合物层面已经具备药理可干预性。此外Erasca 在 2025 年 AACR 披露了直接结合 SHOC2、调节 SHOC2–MRAS–PP1C 复合物组装的早期研究结果。公开信息显示其发现了能够选择性结合 SHOC2、干扰 SMP 复合物组装并抑制复合物磷酸酶活性的先导系列后续优化方向包括 PPI 抑制剂和 degrader 模式[11]。这类项目仍处于临床前发现阶段但说明产业界已经开始把 SHOC2 当作 RAS/MAPK 通路的新型节点来处理。Grove Biopharma 也在其公开管线中列出 SHOC2/MRAS/PP1C 相关方向提出用 protein-like polymer / Bionic Biologics 平台干预细胞内蛋白–蛋白相互作用[12]。由于公开信息有限目前还难以评价其分子的真实活性、选择性和体内效果但它代表了另一类思路如果传统小分子难以覆盖大面积 PPI 界面就尝试用更大、更蛋白样但仍能进入细胞的分子模态来处理。因此目前 SHOC2 靶点药物开发可以分成三类第一类是小分子 PPI disruptor代表是 Compound 6 这样的工具化合物第二类是直接结合 SHOC2 并调节 SMP 复合物组装的临床前先导系列第三类是降解剂或新型细胞内 PPI 干预模态。但也必须谨慎工具化合物不等于候选药物细胞活性不等于体内疗效临床前项目披露不等于临床验证。SHOC2 是否能成为真正的药物靶点还取决于几个关键问题是否能获得足够强、足够选择性的分子是否能进入细胞并达到有效暴露是否能在 RAS 突变肿瘤中产生足够治疗窗口是否会因 SHOC2 在正常 MAPK 信号中的作用带来毒性以及与 KRAS、RAF、MEK、ERK 抑制剂联合时是否具有明确优势。六、从 2022 到 2026SHOC2 研究从“靶点发现”进入“靶点推进”如果说 2022 年 Nature 文章解决的是“SHOC2–MRAS–PP1C 是否是一个真实、重要、可解释的调控复合物”那么 2025 年之后的问题已经发生变化研究重点开始转向“SHOC2–RAS 相互作用能否被小分子真正打到”[4]。而到了 2026 年之后更关键的问题不再只是“这个复合物重要不重要”而是“在哪些 RAS 突变背景下、用什么药物模态、与哪些药物联合打 SHOC2 最有治疗价值”。这代表了 SHOC2 研究从“靶点发现”进入“靶点推进”的阶段。在靶点发现阶段核心任务是建立证据链SHOC2 是否参与关键疾病通路是否影响 RAF 激活是否形成稳定复合物是否存在疾病相关突变是否具有可解释的结构机制。2022 年的结构功能研究基本完成了这一步。它证明 SHOC2–MRAS–PP1C 不是一个松散相关的信号组分而是一个能够调控 RAF 去磷酸化和 MAPK 信号输出的全酶复合物[1-3]。在靶点推进阶段问题则更加接近药物开发。首先需要判断患者分层SHOC2 干预到底更适合 NRAS Q61 突变、KRAS Q61 突变、KRAS 非 G12C 突变还是 MAPK 抑制剂耐药后的适应性依赖状态其次需要判断 RAS 亚型差异MRAS、KRAS、NRAS 与 SHOC2–PP1C 形成复合物的亲和力、构象和界面是否不同如果不同是否需要针对不同 RAS 亚型设计不同干预策略再次需要判断多复合物状态SHOC2 在细胞中并不是孤立存在而是与 RAS、RAF、PP1C、14-3-3、膜定位和磷酸化状态共同构成动态 signalosome。单一静态结构不足以覆盖真实药物发现场景。2026 年 Nature Communications 中 SHOC2–KRAS–PP1C 结构研究进一步说明问题已经从“MRAS 复合物是否存在”推进到“canonical RAS isoform 是否也能形成相关复合物、不同 RAS 亚型是否存在界面差异、这些差异能否用于设计复合物组装抑制剂”[5]。这对药物发现非常关键因为真实肿瘤中驱动信号的往往是 KRAS、NRAS、HRAS 等 canonical RAS而不只是 MRAS。此外药物模态也需要更开放。对于 SHOC2 这类支架蛋白传统小分子 PPI 抑制剂是一条路线但并不是唯一选择。还可以考虑变构调节剂、分子胶、靶向降解剂、细胞内环肽或其他新型 PPI 干预模态。不同模态对应不同药物发现问题小分子 PPI 抑制剂关注界面口袋和选择性降解剂关注是否能够有效降低 SHOC2 蛋白水平分子胶关注是否能重塑复合物状态联合用药则关注是否能扩大治疗窗口并延缓耐药。因此2026 年之后推进 SHOC2 靶点最重要的不是重复证明“SHOC2 很重要”而是围绕以下问题建立更接近转化的证据体系第一哪些 RAS 突变患者最依赖 SHOC2第二哪一种复合物状态最适合被药物干预第三哪一种药物模态最有可能获得足够选择性和细胞活性第四SHOC2 抑制或降解与 KRAS、RAF、MEK、ERK 抑制剂联合时是否能产生协同第五是否存在足够的体内治疗指数。七、方法上如何升级2026 年之后的新靶点推进范式与 2022 年相比2026 年推进这类靶点已经可以引入更多 AI 与高通量方法。在结构层面可以从单一 SHOC2–MRAS–PP1C 复合物扩展到 SHOC2–KRAS–PP1C、SHOC2–NRAS–PP1C 以及膜相关 signalosome 的多状态模型。AlphaFold3、RoseTTAFold All-Atom、Boltz 等工具已经能够更系统地处理蛋白、小分子、核酸、离子、修饰残基或多组分复合物的结构预测问题[13-15]。这些模型不能替代 cryo-EM 或 X-ray但可以帮助探索更多候选构象、更多 RAS 亚型、更多配体结合假设。在动态层面可以从单一结构对接升级为 ensemble docking 和增强采样分子动力学。PPI 靶点的口袋往往是瞬时出现的静态结构可能低估可药性。通过多构象采样可以识别隐蔽口袋、诱导口袋和变构通路再结合片段筛选和自由能计算优先推进更可信的分子系列。在功能层面可以把 DMS 升级为内源位点编辑筛选。2022 年的 DMS 已经非常有价值但如果能在内源 SHOC2 位点进行 base editing 或 prime editing 饱和突变并结合 pCRAF-S259、pMEK、pERK、单细胞转录组或磷酸化组 readout就能更真实地反映肿瘤细胞中的突变效应。在药物发现层面可以将 AI 生成模型与实验筛选闭环结合。对于 SHOC2单纯 docking 分数的意义有限更应该建立“结构集合—界面热点—片段筛选—AI 生成设计—生物物理验证—细胞通路验证—动物模型验证”的闭环。AI 的价值不是替代实验而是压缩实验空间把资源集中到更可能成功的分子系列上。在转化层面还需要引入患者分层和耐药模型。SHOC2 最有价值的应用场景可能不是所有 RAS 突变癌症而是某些特定 RAS 突变、特定适应性耐药状态或与现有 RAS/MAPK 抑制剂联合时出现合成脆弱性的场景。因此DepMap、CRISPR screen、患者来源类器官、PDX 和耐药细胞模型都应该被纳入靶点推进流程。八、从 SHOC2 案例得到的方法论SHOC2–MRAS–PP1C 这篇文章给我们的最大启发是新靶点不是“发现一个基因”那么简单而是把一个复杂生物学现象转化为可以被药物发现系统处理的对象。这个转化过程至少包括五个判断它是否处于疾病通路关键节点它是否有明确结构和机制它的关键界面是否具有功能必要性它是否能解释疾病突变或肿瘤依赖性它是否存在可被小分子、降解剂或其他模态介入的入口。在 SHOC2 的案例中2022 年论文回答的是“为什么这个复合物值得作为新靶点”2025 年之后的研究进一步开始回答“这个靶点能不能被药物分子打到”而 2026 年之后真正需要回答的是“在什么患者、什么突变、什么联合治疗场景下打 SHOC2 最有治疗价值”。这也代表了现代 AIDD 新靶点发现的方向不是先有模型再找靶点而是从疾病机制出发用结构生物学、功能基因组学、蛋白工程、AI 结构预测、分子模拟和实验筛选共同搭建证据链。只有当生物学现象被结构化、功能化、可药物化之后它才真正变成一个可以被药物发现平台介入的新靶点。参考文献[1] Kwon, J. 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