癫痫是神经系统高发疾病之一临床表现复杂多样可显著降低患者的生活质量。据统计全球癫痫患者规模超 7000 万人我国患者数量约 1000 万临床诊疗仍存在较大的未满足需求。癫痫发作与癫痫疾病本身是神经内科日常诊疗中的常见议题而诊断的核心难点在于癫痫发作具有短暂性、突发性与发作频率不固定的特点使得临床医师难以直接捕捉发作事件进而对疾病的确诊造成阻碍。癫痫的临床诊断需结合患者发作史、临床表现、脑电图监测及神经影像学检查结果并需与症状相似的其他疾病进行鉴别包括精神性非癫痫发作、晕厥等。在癫痫患者中神经系统疾病与精神类疾病共病的情况十分普遍二者可能存在共通的病理生理机制。由于癫痫发作具有一过性特征且疾病早期患者的脑电图结果可表现为正常进一步加大了临床诊断的难度。因此探索更为简便、快速的痫性发作确认手段即筛选对癫痫诊断具备重要价值的生物标志物成为该领域的研究热点。近年来针对癫痫发病机制的研究不断深入反复癫痫发作可造成脑神经元损伤除反应性胶质增生外炎症反应也在疾病进程中发挥重要作用。癫痫发作后脑脊液与外周循环中部分生化物质的水平会出现特异性改变。伴随检测与测序技术的发展受限于人脑组织样本获取难度研究人员更多围绕血液、血清、血浆及脑脊液标本展开研究致力于挖掘癫痫发作期的相关生物标志物。本文通过梳理既往研究文献对癫痫发作期相关生物标志物进行归纳主要从以下三类展开阐述①癫痫发作相关神经系统特异性蛋白②癫痫发作相关激素③癫痫发作相关炎症因子。一、癫痫发作期相关蛋白类生物标志物1.1 S100B 蛋白S100BCalcium binding protein B属于钙结合蛋白家族主要由中枢神经系统的星形胶质细胞合成与分泌参与调控多种细胞生理过程。该指标在癫痫发作后 6 小时内即可被检出可介导大脑活动中的多种生物学功能调控是反映脑损伤的重要血清学标志物。生理状态下S100B 无法通过血脑屏障主要存在于脑脊液中血清内含量极低。当神经胶质细胞受损时细胞释放的 S100B 会导致细胞外液中该蛋白水平升高进而透过通透性增加的血脑屏障进入外周循环。S100B 可在脑脊液与血液标本中被检测在创伤性脑损伤、部分神经退行性疾病中均可见血液 S100B 水平升高。在儿童难治性癫痫的诊疗中血清 S100B 水平检测对疾病诊断具有重要辅助价值与健康对照相比局灶性癫痫患者的血清 S100B 蛋白水平显著升高可作为局灶性难治性癫痫患者神经元损伤的可靠外周生物标志物。有研究针对癫痫发作 3 天内患者的脑脊液与外周血 S100B 表达水平进行检测结果显示患者发作后血清与脑脊液 S100B 水平均显著高于对照组。一项纳入 1057 例受试者的固定效应 Meta 分析结果显示癫痫患者外周血 S100B 水平较对照组显著升高Hedgesg1.56895% CI1.4311.706P0.001多项亚组分析均验证了外周血 S100B 水平与癫痫之间存在统计学显著关联。总体而言血清 S100B 是极具临床价值的癫痫生物标志物可辅助癫痫的临床诊断与预后评估。1.2 泛素羧基末端水解酶 L1泛素羧基末端水解酶 L1Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1UCH-L1是一种主要分布于脑组织内、对人脑具有高度特异性的球蛋白。UCH-L1 已被证实是缺血性脑卒中、蛛网膜下腔出血、外伤性脑损伤等急性神经损伤后反映神经元损伤的可靠潜在生物标志物。已有研究发现癫痫发作会影响脑脊液中 UCH-L1 的表达水平通过酶联免疫吸附试验ELISA试剂盒检测脑脊液 UCH-L1 含量结果显示癫痫患者发作后脑脊液 UCH-L1 水平显著高于对照人群。全面性强直阵挛发作癫痫大发作患者的脑脊液 UCH-L1 水平显著高于部分性发作组与对照组且癫痫患者脑脊液 UCH-L1 水平与发作严重程度、发作持续时间呈密切相关。对发作后 6 小时内的患者检测血清 UCH-L1 及 S100B 水平结果显示癫痫组两项指标水平均显著高于精神源性非癫痫性发作组与健康人群组而精神源性非癫痫性发作组的 S100B 水平也显著高于健康对照组。1.3 可溶性细胞间粘附分子 5细胞间粘附分子 5Intercellular adhesion molecule-5, ICAM5是来源于中枢神经系统的抗炎蛋白属于神经元糖蛋白除脑组织表达外也可存在于外周血液中主要通过抑制 T 细胞迁移与趋化作用发挥抗炎功能。其中可溶性细胞间粘附分子 5soluble Intercellular adhesion molecule-5, sICAM5具备作为癫痫诊断生物标志物的潜力。研究显示癫痫患者外周血中 sICAM-5 浓度降低而 IL-1β、IL-2、IL-8 等促炎类白细胞介素InterleukinIL水平升高。二、癫痫发作期相关激素类生物标志物2.1 催乳素催乳素是主要由垂体前叶合成分泌的肽类激素其受体在垂体及多种外周组织中均有表达可在脑内不同区域发挥广泛的生理功能。癫痫发作后血清催乳素水平会快速升高尤其在发作后 1020 分钟升高最为显著。血清催乳素水平检测对鉴别全面强直阵挛发作与精神性非癫痫发作具有重要价值可用于癫痫发作的辅助诊断。2.2 食欲素食欲素是下丘脑分泌的一类可促进食欲的神经肽参与调控认知功能、睡眠 - 觉醒周期、食欲变化等多种与应激相关精神疾病表型的生理过程。食欲素可提升神经元兴奋性进而诱发癫痫活动已有研究证实癫痫与食欲素系统存在相关性。癫痫发作组的平均食欲素 - A 水平与精神性非癫痫发作组、对照组均存在显著性差异P0.001而对照组与精神性非癫痫发作组之间的差异无统计学意义。近年来针对食欲素受体拮抗剂作为新型抗癫痫药物的作用机制研究逐渐增多。不同亚型的食欲素可精准调控睡眠 - 觉醒状态并进一步对癫痫发作阈值产生显著影响。临床数据显示约三分之一的癫痫患者伴随睡眠障碍癫痫与睡眠障碍之间存在相互影响的依存关系而食欲素正是介导睡眠障碍症状的重要物质。目前癫痫持续状态对食欲素 / 下丘脑分泌素系统的影响仍有待深入探究。有研究对全身性惊厥性癫痫持续状态患者的脑脊液食欲素 - A / 下丘脑泌素 - 1 含量进行检测在患者发作停止后 310 天内行诊断性腰椎穿刺采集标本采用放射免疫分析法测定脑脊液食欲素 - A 水平。结果显示全身性惊厥性癫痫患者、缓解期患者与对照组的脑脊液中位食欲素 A 浓度存在显著性差异P0.001。该结果提示脑脊液食欲素 - A 水平可作为癫痫发作后神经元损伤加重的生物标志物同时也说明食欲素系统可能参与了癫痫发作的病理生理过程。三、癫痫发作期相关炎症因子类生物标志物癫痫的发生通常与神经系统既往病变史相关受损神经元组织中炎症细胞与分子的活化及调控失衡是癫痫发生发展的核心机制之一但目前炎症调控紊乱介导癫痫发生的具体路径尚未完全阐明。因此明确并解析全身与神经系统中推动癫痫进展的相关炎症通路是癫痫领域的重要研究方向。深入理解癫痫发生过程中炎症反应的神经生物学机制不仅有助于开发新型生物标志物以筛查癫痫高风险人群也能为疾病预防与治疗提供新的作用靶点。炎症反应通过多条通路参与癫痫发生过程包括调控成纤维细胞生长因子 - 2 与原肌球蛋白受体激酶 B 信号通路、介导 IL-1β/IL-1R1 等有害促炎通路激活、影响雷帕霉素哺乳动物靶标通路活性、调控小胶质细胞功能、促进胶质细胞释放巨噬细胞炎性蛋白、IL-6、CC 基序配体 2、IL-1β等神经炎性蛋白以及介导粘附分子在神经元与小胶质细胞信号传递中的作用等。目前仍需更多研究验证相关通路药物在临床癫痫防治中的应用价值。脑损伤或促癫痫发作事件可刺激小胶质细胞与星形胶质细胞释放大量炎症介质进而在脑组织内启动级联炎症反应。促炎分子可通过旁分泌或自分泌方式改变神经兴奋性影响胶质细胞生理功能破坏神经 - 胶质细胞间的正常连接。癫痫反复发作与体内免疫介质水平升高密切相关免疫介质在癫痫触发过程中发挥关键作用癫痫患者血清与脑组织中均可见细胞因子水平升高。其中IL-1β、IL-6与肿瘤坏死因子 -αTNF-α是与癫痫发病机制关联最为紧密的促炎细胞因子。神经炎症与癫痫存在双向调控关系神经炎症可提升神经元兴奋性、诱发癫痫发作而神经胶质细胞免疫功能紊乱是诱发或加重癫痫发作的常见因素。与此同时癫痫急性发作会进一步促进小胶质细胞与星形胶质细胞产生促炎细胞因子触发下游炎症介质级联反应最终形成癫痫发作与炎症反应相互促进的恶性循环。癫痫患者脑组织中的星形胶质细胞生理特性会发生显著改变包括炎症通路的持续激活。越来越多的实验证据表明促炎分子可通过调控胶质细胞 - 神经元信号通路介导癫痫发作及发作相关的神经元损伤。解析癫痫发作与复发的致病机制是临床研究的核心方向而外周血炎症介质与神经炎症相关分子可为癫痫提供诊断、预后与预测性生物标志物。IL-1R 通路、氧化应激、转化生长因子 -β 信号异常与血脑屏障功能障碍是人类药物难治性癫痫中被激活的重要病理通路在动物模型中对上述通路进行干预可对癫痫发作及神经系统并发症发挥治疗效应。在颅脑损伤、癫痫持续状态等早期神经兴奋性损伤事件中神经胶质细胞与神经元可分泌 IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α 等多种炎性因子这类因子与对应受体结合后可改变中枢神经系统兴奋性参与癫痫的病理发生过程。①IL-6 在中枢神经系统中发挥多重关键作用不仅参与调控神经元的分化与发育还与神经系统兴奋性的产生及维持密切相关。目前主流观点认为IL-6 具有拮抗癫痫脑损伤、神经保护与神经营养的作用可促进神经元修复。有研究证实IL-6 缺乏会提升癫痫发作风险提示 IL-6 在脑损伤过程中承担神经保护因子的功能。癫痫发作后 324 小时内患者 IL-6 水平在各时间点均较基线显著升高差异具有统计学意义P0.05。其中全面性强直阵挛发作后 3 小时与 6 小时的 IL-6 浓度显著高于单纯部分性发作与复杂部分性发作患者。②TNF-α 是反映癫痫炎症状态的有效标志物与健康人群相比癫痫患者血浆或血清中的 TNF-α 水平存在差异发作期患者脑脊液与血清 TNF-α 水平均升高。颞叶癫痫患者的 TNF-α 水平升高尤为显著是反映脑内炎症状态的广谱标志物。研究显示重度癫痫组的 TNF-α 与 IL-1β 水平高于对照组与轻度癫痫组P0.05轻度癫痫组水平也高于对照组P0.05在药物难治性癫痫患者中上述细胞因子的血清水平同样呈现升高趋势。四、小结与展望可辅助癫痫诊断的血清与脑脊液生物标志物对疾病的早期识别与临床诊疗具有至关重要的意义。结合现有研究成果目前已证实的癫痫发作期代表性生物标志物主要包括 S100B、UCH-L1、ICAM5、催乳素、食欲素、IL-6、IL-1、TNF-α 等。在临床工作中需结合患者发作时间窗针对性检测相关标志物同时联合临床表现、影像学检查等辅助手段尽可能实现早诊断、早干预降低癫痫对患者个人及家庭造成的负担。未来还需进一步深入探索各类标志物的临床价值筛选出更具代表性、诊断准确率更高的血清与脑脊液生物标志物为癫痫相关疾病的诊疗开辟新路径持续提升癫痫的早期诊断效率。